Diabetologia：在2型糖尿病中，IAPP诱导的细胞应激重塑了胰岛核糖体组

2改型心血管疾病口内的基本特征是口内淀粉样细胞内。人的IAPP (hIAPP)毒素是最必要的介导小的胞内膜渗透寡聚物。兼具淀粉样变IAPP的鸟类，如有机体、非有机体灵长类动物和猫，都容易患2改型心血管疾病，而兼具非淀粉样变IAPP的鸟类，如激素和大鼠，则才会。虽然已经提出了许多假说来暗示2改型心血管疾病中的口内的转变，但迄今的一致意见是，在神经冠心病疾病中的，由有毒淀粉样细胞内低聚物造成了的缺失折叠细胞内生理反应引发了这些转变。在本数据分析中的，我们审计了心血管疾病发病前β细胞内质hIAPP毒素激素数学方法的口内酪氨酸小组，以避免高口内素的混杂波动。为了控制IAPP理解减低，我们审计了激素过理解IAPP (rIAPP)的酪氨酸小组。试三幅搞清IAPP毒素诱导的口内底物是否与2改型心血管疾病患者的底物相当，如果是，这种底物的极为关键酪氨酸驱动因素是什么?

方法：以12小时的生理饲养激素，hIAPP转遗传物质激素在9周龄后引发心血管疾病(空腹口内素>6.9 mmol/l)，而rIAPP激素直到18周龄仍未引发心血管疾病，检视完结。只使用9 - 10周龄非心血管疾病雄开放性激素。IAPP(内源开放性和转遗传物质的总和)在rIAPP和hIAPP激素中的兼具可比开放性。激素要么进行空腹口内素测量和GTT代谢数据分析，要么收集口内和胰腺，通过大块口内RNA测序(RNA-seq)或qPCR数据资料分析RNA。或通过western blotting(在RIPA缓冲液中的全细胞内质裂解液)或免疫染色(在OCT 4%多聚甲醛固定小组织中的冷冻的4μm厚活体)数据资料分析细胞内准确度。共分为5小组激素用来审计口内酪氨酸小组:β细胞内质必需开放性转遗传物质(1)人IAPP激素，(2)野猫IAPP激素，(3)人铁质细胞内酶诱导剂，(4)人铁质细胞内酶诱导剂和人IAPP激素，和(5)野生改型激素。通过相似之处理解数据资料分析和遗传物质共理解的网络数据资料分析对RNA测序数据资料进行数据资料分析，以确定口内对适应环境可溶开放性野猫IAPP减低的β细胞内质工作量的底物，对寡聚人IAPP减低的理解的口内底物，以及后者通过诱导铁质细胞内酶诱导素对铁质细胞内酶微活化的拯救程度。使用秩-秩微黎曼交叉数据资料分析来相对人或啮齿类IAPP转遗传物质激素与心血管疾病始自或二改型心血管疾病人的口内酪氨酸小组。

结果：心血管疾病始自和2改型心血管疾病患者的口内酪氨酸小组极其相似。可溶开放性野猫或低聚物个人主义的有机体IAPP的β细胞内质过理解，引致心血管疾病始自和2改型心血管疾病患者的口内酪氨酸小组引发改变，还包括理解β细胞内质特开放性的遗传物质减少。减低有机体IAPP的理解，而不是啮齿类动物的IAPP，引致出现有机体心血管疾病始自和2改型心血管疾病中的的口内上皮细胞。通过酪氨酸因子数据资料分析，在转人IAPP或2改型心血管疾病口内中的，重击底物的极为关键介质还包括STAT3、NF-κB、ESR1和CTNNB1，通过遗传物质遗传物质理解的网络数据资料分析，还包括COL3A1、NID1和ZNF800。

三幅1 通过RRHO数据资料分析审计IAPP在激素和人诱导的理论上口内酪氨酸小组转变。像素代表微黎曼测试(步长= 110)的−log10(p值)，并通过彩色字符来三幅形交叉的强度和模式。下调遗传物质(信号在左下象限)和下调遗传物质(信号在赞善上象限)的最大交叉小组如三幅所示。来自心血管疾病始自和T2D供体的口内的理解五音(值得注意正常口内素控制)前所未有地相似(a)，来自IAPP转遗传物质激素数学方法的口内的理解五音(值得注意WT,d)也是如此。IAPP转遗传物质激素口内(值得注意WT)的理解五音与T2D (b,c)和心血管疾病始自(e,f)有机体口内的理解五音高度一致。ESM三幅2详见了经RRHO数据资料分析并一致改变的遗传物质比例。T2D, 2改型心血管疾病

三幅2 共理解的网络的构建与数据资料分析。(a)使用所有样本生成的层次聚类树状三幅，将遗传物质分为15个相同的共理解应用程序(M1-M15，用颜色记号)。(b)通过拟合基于IAPP和CAST状态的特例线开放性数学方法审计应用程序-开放性状关连，然后相对遗传物质改型对密切关连的应用程序基本特征遗传物质(ME)——相当于一个应用程序的第一个正成分。采用单向非参数方差数据资料分析(one-way, nonparametric ANOVA)和事后Tukey筛选(post - hoc Tukey test)检测应用程序准确度的相似之处理解。ME理解相似之处以热三幅表示，其中的显著微扰为(*，q< 0.05)。(c)扰动应用程序轨迹三幅显示所有样本的归一化理解式

表 共理解应用程序的动态基本特征。通过遗传物质集非金属数据资料分析，必需兼具高模内连通开放性的中的枢遗传物质以及与每个应用程序具体的正要生物学处理过程

三幅3 通过RRHO数据资料分析确定了在hIAPP和有机体2改型心血管疾病口内值得注意其各自的依此(WT和非心血管疾病人口内)中的相互合作下调的遗传物质遗传物质理解的网络。酪氨酸因子紧密结合位点非金属数据资料分析核对了不必要理解的上游酪氨酸因子，还包括NF-κ b1，同属β细胞内质非金属应用程序(M7)，以及STAT3，同属巨噬细胞内质和星状细胞内质记号非金属M1的上皮细胞闭环极为关键因子。ESR1和CTNNB1都与β细胞内质生理反应/生存信号通路有关。节点颜色再现了共理解式应用程序的分摊。边缘代表实验测试的酪氨酸因子-贝克曼关连(红色)和模内共理解(浅灰色)

三幅4 正确开放性遗传物质遗传物质理解的网络说明了共理解应用程序的互连开放性，并突出了在驱动这些处理过程中的似乎关键的极为关键遗传物质(通过更大的节点大小表示)。T2D GWAS点击率(关联p< 5 × 1 0−8)在的网络节点周围以粉红色环突出显示，下调的hIAPP和T2D deg以红色环突出显示，下调的hIAPP和T2D deg以蓝色环突出显示。T2D, 2改型心血管疾病

结论：IAPP介导的β细胞内质重击是2改型心血管疾病口内上皮细胞和去转变的似乎机制。诱导IAPP毒素是2改型心血管疾病潜在的治疗要能。

文中出处：

Blencowe M, Furterer A, Wang Q,et al.IAPP-induced beta cell stress recapitulates the islet transcriptome in type 2 diabetes.Diabetologia 2021 Sep 23